药物警戒快讯第11期（总第73期）

                                                         2009年10月30日

加拿大发布关于骁悉可致

单纯红细胞再生障碍性贫血的重要安全信息

经过与加拿大卫生部磋商，2009年6月3日，罗氏公司向医护人员发函，通告骁悉（吗替麦考酚酯）与其他免疫抑制剂联用与单纯红细胞再生障碍性贫血风险（PRCA）有关的最新重要安全信息。

吗替麦考酚酯为一种免疫抑制剂，用于预防成人接受异体肾移植、心脏或肝脏移植以及儿童和青少年（12-18岁）接受肾移植的急性器官排斥反应。骁悉应与环孢霉素和皮质激素联合使用。

PRCA是一种红细胞再生障碍性贫血症，红细胞是由骨髓中不成熟的前体物质生成的。PRCA表现为骨髓中几乎没有红细胞前体物质，而巨噬细胞和白细胞前体物质通常表现为正常水平。PRCA可能为先天疾病，也可能是某种潜在疾病的表征，大约有5%是由药物所致。RPCA患者可能出现疲劳、嗜睡和/或皮肤苍白，最主要的临床症状为贫血。

2008年2月24日至今，已收到41例关于吗替麦考酚酯与其他免疫抑制剂（他克莫司、环孢素、皮质激素、硫唑嘌呤、西罗莫司和阿伦单抗）联合使用引起PRCA的病例报告。加拿大卫生部已经对病例报告的相关信息进行了回顾。根据临床前体内试验和上市后的数据库相关资料，在所收到的一些病例中，吗替麦考酚酯很有可能与PRCA存在因果关系。虽然PRCA的发病机理尚不清楚，但可能与免疫抑制有关。当使用多种免疫抑制剂治疗的患者发生PRCA时，在决定是否停止用药之前必须考虑到引起RPCA的风险和器官的排斥反应。

吗替麦考酚酯的加拿大药品专论已经做出了修订，添加了最新安全信息：

l 在吗替麦考酚酯与其他免疫抑制剂联合使用的患者中，出现了发生PRCA的病例报告。

l 吗替麦考酚酯引起PRCA的机理尚不明确。在一些病例中，降低吗替麦考酚酯的使用剂量可使PRCA发生可逆性改变。然而，对器官移植患者来说，减少免疫抑制剂的使用可能使移植器官遭受排斥风险。

l PRCA通常是通过治疗引起PRCA的潜在疾病或停止使用引起PRCA的药物来进行治疗的。

（加拿大卫生部网站）

欧洲药品管理局发布甘精胰岛素安全信息

2009年6月29日，欧洲药品管理局（EMEA）宣布正在分析最近发表的四项注册研究。这些研究于2009年6月26日在《糖尿病学》（Diabetologia）杂志上发表，研究中调查了胰岛素类似物（尤其是甘精胰岛素）与癌症之间可能存在的关联。甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物，当需要胰岛素治疗时可用于成人、青少年和6岁及以上儿童糖尿病患者的治疗。在欧盟获准上市的产品有Lantus和Optisulin。

四项研究结果并不一致：苏格兰糖尿病研究网络流行病学研究组和Jonasson等人开展的其中两项研究发现，乳腺癌的发生与使用甘精胰岛素单一疗法的患者组有关，但在同时接受甘精胰岛素和其他胰岛素治疗的另一组患者中没有出现乳腺癌。在这两项研究中，没有发现与其他癌症风险的关联性，也并没有对剂量的影响进行评估。Hemkens等人开展的第三项研究显示，甘精胰岛素与恶性肿瘤之间的关联和使用的剂量有关，但并未获得关于所发生的癌症类型的信息。在Currier等人开展的第四项研究中，没有发现乳腺癌、结直肠癌、胰癌或前列腺癌症的发生与使用甘精胰岛素或其他胰岛素之间的关联性。

根据目前获取到的数据，甘精胰岛素和癌症风险之间的关联性尚不能确定，却也不能排除。但鉴于这四项研究所引起的隐忧，有必要对该问题开展进一步的评估。欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）将对这些研究结果和其他相关信息进行详细评估。此次评估还将涉及诸如剂量的影响、短期试验研究和其他因素（如年龄、体重指数、绝经状态、社会经济状况等）对发生乳腺癌及其他癌症风险的影响等一些问题。

EMEA要求甘精胰岛素Lantus和Optisulin的销售权持有者赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）对潜在的安全性问题做出评价，并建议使用甘精胰岛素治疗的患者可以继续接受正常的治疗，目前还不建议患者改变治疗方案。患者若有任何疑虑，可向医生咨询。一旦CHMP完成评估，将公布进一步的信息。

（EMEA网站）

美国批准芬太尼口腔粘膜贴片上市

并要求实行风险最小化计划

2009年7月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Onsolis（芬太尼口腔粘膜贴片）上市，Onsolis通过贴附在面颊内部口腔粘膜上的可溶性薄膜释放强效的芬太尼，适用于缓解18岁及以上阿片类药物耐受癌症患者的突发性疼痛。此类患者应已连续24小时接受阿片类药物治疗，并可以安全地大剂量使用另一种阿片类药品。

Onsolis的生产商为Aveva Drug Delivery Systems公司，由美国新泽西的Meda Pharmaceuticals公司从BioDelivery Sciences International公司获得经销权并上市。为防止芬太尼的滥用和误用，Onsolis获准上市时要求制定风险评估与最小化计划（REMS）。这是一项应FDA要求用来控制药品的相关风险而必须提交的计划，以确保药品的效益大于风险。Onsolis获准时有黑框警告声明，此药不可用于缓解偏头痛、牙痛和术后疼痛，也不适用于间歇性使用或必须阿片类药物治疗的患者。此外，该药品应置于儿童接触范围以外，也不可替代其他芬太尼药物使用。

FDA药品评估研究中心（CDER）麻醉、镇痛和风湿药品部主任Bob Rappaport博士介绍，“Onsolis可以有效地为阿片类药物耐受患者缓解疼痛，但对于阿片类药物不耐受的患者来说，会导致用药过量、突发性重度呼吸困难甚至死亡。因此，Onsolis只能在按照FDA要求制定出REMS的保障下，同时医护人员充分了解Onsolis和强效阿片类药品的使用方法后方可使应用。”

作为REMS的组成部分，Onsolis仅可通过一项名为“FOCUS”的限制性销售系统获取。只有在该系统中注册的处方者、药房和患者才能开具处方、分发和使用Onsolis。FOCUS系统将为处方者和药房工作人员提供培训和教育资料，并在药物发放前致电患者，以确保患者已经充分掌握了药品的正确使用。只有注册过的药房才可填写处方单，并由这些药房负责将药品直接发送到患者家中。

今年2月，FDA要求对另一类长效缓释阿片类药物制定REMS。FDA已经和相关人员召开一系列会议，包括一次大规模的公开会议，同时公开征求书面意见，更多地征集有关如何制定该项REMS的建议。

CDER副主任Douglas Throckmorton博士表示，“Onsolis的REMS是专门为该药品制定的，不应作为其他强效缓释阿片类药品的模板。对其他药品制定全面完善的REMS，这是一项复杂的任务。我们将有必要对所有的公开意见进行评估，并基于患者能够获得药品并得到保护的双重目的，审慎地采取措施。”

（FDA网站）

美国警告肝移植患者转换西罗莫司治疗的安全性信息

2009年6月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）向医护人员发布有关西罗莫司（sirolimus，商品名Rapamune）的临床试验数据。这些数据显示，情况稳定的肝移植患者在将其治疗药物由以钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）为基础的免疫抑制药更换为西罗莫司后死亡率增加。

西罗莫司适用于治疗13岁及以上接受肾移植患者的器官排斥反应。该药品用于肝或肺移植患者的安全性和有效性尚未经FDA确定。

2009年3月25日，惠氏公司（Wyeth）向FDA提交了一份临床试验结果。此项试验名为“对接受维持治疗的肝异体受体患者由钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）治疗改为西罗莫司与继续使用CNI治疗的随机性开放标签对照性研究”，将由CNI治疗转为西罗莫司治疗的情况稳定的肝移植患者与继续使用以CNI为基础治疗的患者进行了比较。试验数据表明，在从CNI治疗转为西罗莫司治疗的患者中，死亡率可能增加。

 此外，此次试验还提供了关于西罗莫司安全性及有效性的其他数据：

l 转为西罗莫司治疗的情况稳定的肝移植患者组与继续使用CNI治疗的患者组相比，针对目标治疗人群来说，前者在一年中的总体治疗失败率（即由于任何原因而导致急性排斥或过早停药）要明显高于后者。

l 在西罗莫司治疗组中因不良事件而导致停药的也多于继续使用CNI治疗的患者组。

l 导致停止试验的最常见的不良事件为外周水肿、口腔炎、皮疹和口腔溃疡。

l 在转为西罗莫司治疗后，平均空腹血脂浓度明显增加，并且在整整一年的随访检查期间均维持在较高的浓度。

给医疗卫生专业人士的建议和信息：

l 西罗莫司适用于治疗13岁及以上接受肾移植患者的器官排斥反应。

l 该药品作为一种免疫抑制剂，其用于肝或肺移植患者的安全性和有效性尚未确定。在西罗莫司标签的黑框警告中包含了该信息。

l 目前西罗莫司的黑框警告显示，一项在首次肝移植患者中进行的研究中，联用西罗莫司和他克莫司（tacrolimus）与死亡率增加和移植失败相关。许多患者在死亡时或之前已有感染迹象。

l 建议对所有接受西罗莫司治疗的患者进行监测。

l 药物监测不应作为调整西罗莫司治疗的唯一根据，应密切注意患者的临床体征和症状、组织活检结果和实验室参数。

l 对于不能口服片剂的患者应给予西罗莫司口服液，并指导其给药。

l 应向患者告知西罗莫司为口服，并维持1天1次，与食物或不与食物同服均可。

l 西罗莫司片剂不得碾碎、咀嚼或掰开。

FDA正在考虑是否需要修改西罗莫司的处方信息。在此期间，医生应继续将该药品的处方信息作为治疗指导。同时，FDA将继续审查研究中有关死亡率和其他不良事件的数据，并会酌情提供进一步建议。如在使用该药品时发现其不良反应或质量问题，可报告至FDA MedWatch不良事件报告系统。

（FDA网站）

美国FDA要求对一些免疫抑制剂的说明书作出修改

2009年7月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）发表声明，要求一些免疫抑制剂生产商变更其药品说明书，注明这些药品会增加免疫抑制患者发生机会感染的风险，如潜伏性病毒感染（包括BK病毒相关性肾病）。需要变更其药品说明书的这些免疫抑制剂用于预防某些器官移植的排斥反应。

BK病毒相关性肾病最初是在肾移植患者中发现的，它可导致肾移植失败。医护人员对这种严重风险的监测和早期干预是至关重要的。对于发生BK病毒相关性肾病的患者来说，应考虑调整其免疫抑制治疗的方案。为说明BK病毒相关性肾病与这些免疫抑制剂之间的关联性，FDA对其不良事件报告系统所收集到的数据进行了分析。

之前有报告显示，BK病毒相关性肾病与另一种免疫抑制剂——他克莫司(tacrolimus，商品名Prograf/普乐可复)有关。他克莫司处方信息中包含了关于机会感染风险（包括潜伏性病毒的激活）增加的内容。目前，其他免疫抑制药物的处方信息尚未对这一可能发生的严重不良事件做出适当警告。根据此项新的安全信息，FDA在《2007年食品药品管理法修正案》的授权下，正要求这些免疫抑制剂制药商更新其药品处方信息，增强有关BK病毒相关性肾病风险的警告信息。

需要进行修订说明书的免疫抑制剂药物包括：

l 西罗莫司(商品名:Rapamune/雷帕鸣)

l 环孢菌素(商品名:Sandimmune/山地明及其仿制药)

l 新剂型(微乳化)环孢菌素(商品名:Neoral/新山地明及其仿制药)

l 吗替麦考酚酯(商品名:Cellcept/骁悉及其仿制药)

l 麦考酚酸(商品名:Myfortic/米芙)

FDA将继续对免疫抑制药物用于肾移植患者的安全性进行审核，并鼓励医护人员和患者向FDA MedWatch不良事件报告系统报告与免疫抑制药相关的副作用。此项信息反映了FDA目前对这些药品的有效数据分析结果。一旦获得更多信息或分析结果，FDA将对此项信息做出更新。

（FDA网站）

美国发布2009年第1季度药品潜在安全性问题报告

下表列出了2009年第1季度美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统（AERS）中发现的严重风险/新的安全信号。药品出现在列表中仅说明FDA发现了一个潜在的安全性问题，并不意味着FDA已经确定这些药品与所述风险存在因果关系。如果FDA在深入评价后认为药品和风险确实存在因果关系，将可能采取相关措施，包括修改说明书、要求企业制定“药品评估和风险最小化计划”（REMS）或进一步收集信息来确定风险的特征。

FDA还强调将这些药品及其安全性问题发布也不意味着FDA建议处方医生不要给患者开具这些药品或患者应该停止使用这些药品。患者如有疑问，应与医生联系。FDA将在完成这些药品及其安全性问题的评估后，以适当的方式向公众发布信息。

（FDA网站）